编者按：近年来，合成致死作为一种独特的精准治疗策略，在肿瘤治疗领域受到广泛关注。这一策略通过靶向肿瘤特异性基因间依赖关系，为克服治疗耐药性与"不可成药"靶点提供了重要突破口。作为全球医药创新的赋能平台，药明康德依托"一体化、端到端"的CRDMO赋能平台，持续协助全球合作伙伴推进包括癌症在内的各类疾病创新疗法研发，加速创新成果向临床获益转化。值此世界癌症日，我们将通过这篇文章与各位读者分享基于合成致死策略的疗法探索，以及药明康德一体化平台如何在不同阶段推动合成致死药物的研发。
精准击杀癌细胞
在对抗癌症的漫长征程中，科学家们一直在尝试寻找可以精准摧毁癌细胞，而不伤及正常细胞的工具。近年来，一种名为合成致死（Synthetic Lethality）的策略受到了科学界的重点关注。
合成致死策略的基础是一对特殊的基因组合——组合中，任一基因单独失活都不会影响细胞活力，但两者同时失活则会导致细胞死亡。在许多癌细胞中，由于特定的基因突变，这对基因中的一个已经丧失功能。因此，科学家只需设计药物来抑制另一个基因，就能在癌细胞中实现“双重失活”，从而特异性清除癌细胞。
图片来源：123RF合成致死机制为治疗特定基因突变的肿瘤提供了革命性的思路。而其中的经典范例，莫过于PARP抑制剂。科学家发现，携带BRCA1或BRCA2基因突变的癌细胞，其修复DNA损伤的一条重要通路——同源重组修复已经失灵。此时，如果用药物抑制另一个负责DNA单链损伤修复的蛋白PARP，癌细胞就会因无法修复DNA而崩溃，而正常细胞由于拥有“备份”通路，由此受影响较小。
自首款PARP抑制剂olaparib于2014年获批以来，niraparib、rucaparib和talazoparib等同类产品也相继问世，在卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌及胰腺癌等适应症中展现出良好疗效与安全性。
寻找新的黄金组合
PARP抑制剂的成功，进一步支持了合成致死策略的应用潜力，也在推动更多研究探索类似于BRCA-PARP的“黄金组合”。
其中一个备受瞩目的组合是MSI-WRN。在结直肠癌、子宫内膜癌等肿瘤类型中常常存在微卫星不稳定性（MSI）。MSI 是由错配修复基因的突变或表观遗传沉默引起的。科学家发现，这类癌细胞极度依赖解旋酶WRN来应对MSI引起的DNA异常。因此只要抑制WRN，就能选择性地杀死这些癌细胞。目前，科学家已经研发出了针对WRN的小分子抑制剂，其中有一些已进入临床试验阶段，有望为这类癌症患者带来新疗法。
图片来源：123RF另一个具有潜在治疗价值的合成致死组合为MTAP-PRMT5。在黑色素瘤、间皮瘤等癌症类型中，甲硫腺苷磷酸化酶（MTAP）基因经常与抑癌基因CDKN2A一同被删除。这原本只是一个基因上的意外事件，但科学家发现，MTAP的缺失会导致其代谢产物MTA在细胞内堆积，而MTA能部分抑制一个对细胞生存至关重要的蛋白——PRMT5。这使得缺失MTAP的癌细胞，对PRMT5的功能需求格外强烈。针对这一弱点，一些PRMT5抑制剂正在研发之中，并已在临床试验中对特定癌症患者显示出治疗潜力。
目前，全球已有超过30种基于合成致死机制的候选药物处于临床开发阶段，其中多数聚焦于DNA损伤修复通路（DDR）、RNA剪接或细胞周期调控等关键机制。
合成致死的挑战
合成致死策略已经展现出广阔前景，但要将实验室中发现的“致命组合”转化为患者可用的有效药物，仍存在一系列挑战。
当下，很多潜在的合成致死关系组合发生在像“双胞胎”一样的同源基因之间，比如ENO1和ENO2，SMARCA2和SMARCA4。这让许多候选药物会同时抑制相似的同源基因。
图片来源：123RF举例来说，缺失ENO1基因的癌细胞，对靶向其同源基因ENO2的抑制剂尤为敏感。因此针对ENO1和ENO2的烯醇化酶抑制剂，能在缺乏ENO1的癌细胞中引起更显著的细胞死亡。但由于ENO1是红细胞中唯一表达的烯醇化酶，抑制ENO1会导致严重的细胞毒性。这也让针对这类靶点的药物研发更为严格，抑制剂需要仅对ENO2起效，而对ENO1不起作用。
此外，目前已发现的合成致死组合在癌症中不具备普适性。同一对基因组合在肺癌细胞中可能致命，在肠癌细胞里却可能无效。因此，科学家需要持续挖掘不同的合成致死组合，测试其对不同癌症类型的作用，这对靶向分子的验证、评估提出了极大的研究需求。
一体化 CRDMO赋能平台，加速合成致死新药研发
针对合成致死药物早期开发阶段在靶点验证、机制评估与模型选择等方面的挑战，药明康德生物学业务平台（WuXi Biology）可为合作伙伴提供全方位的生物学服务和解决方案，支持从靶点发现到候选药物筛选再到临床的各类单体或一体化项目。
以针对PARP靶点的新药开发为例，WuXi Biology可提供一系列体外检测工具，包括评估PARP1和PARP2结合活性的化学荧光检测，以及PARP1捕捉（trapping）检测，支持PARP抑制剂的低通量和高通量化合物筛选，更好地满足合作伙伴在药物发现方面的需求。这些检测方法均已经过获批PARP抑制剂的验证。
在PARP1和PARP2之外，WuXi Biology还可根据客户的需求定制PARP相关检测，具备覆盖其他PARP家族蛋白的能力。
在体内评估方面，WuXi Biology已建立近40种与BRCA缺失相关的动物模型，覆盖乳腺癌、结直肠癌、胃癌、肺癌、肝癌和胰腺癌等多种癌症类型，为候选PARP抑制剂的体内研究提供了多样化工具支持。同时，团队还构建了模拟PARP抑制剂耐药性的动物模型，助力合作伙伴深入理解耐药机制，并探索潜在的应对策略，如组合疗法或新一代靶向治疗。
图片来源：123RF针对PRMT5和WRN这两条合成致死信号通路，WuXi Biology开发了约50款动物模型，涵盖膀胱癌、乳腺癌、白血病、胃癌、肝癌和黑色素瘤等十余种癌症类型，为新一代合成致死疗法的研发和评估提供有力支持。
此外，该团队拥有先进的体外和体内筛选平台，支持靶点识别和验证，并建立了完善的免疫肿瘤学转化平台，主要包括：生物标志物发现平台，涵盖流式细胞术、NanoString、单细胞RNA测序（scRNAseq）、RNAscope以及多重免疫荧光（IF）；经过CAP认证的临床病理学和流式细胞术实验室，拥有200余个经过临床验证的生物标志物，支持临床药物开发；基于非人灵长类、犬类、猪类的大型动物转化研究平台，配套先进设施，具备全面的生物标志物研究和相关性分析能力。
随着相关机制研究的深入和更多候选分子的推进，合成致死策略有望在未来为更多癌症患者带来崭新疗法。期待这类研究的发展将推动更多高效、精准的创新疗法从实验室走向临床，最终为更多癌症患者点亮治愈的希望。
参考资料：
[1] Gonçalves, E., Ryan, C.J. & Adams, D.J. Synthetic lethality in cancer drug discovery: challenges and opportunities. Nat Rev Drug Discov 25, 22–38 (2026). https://doi.org/10.1038/s41573-025-01273-7
[2] Ngoi, N.Y.L., Gallo, D., Torrado, C. et al. Synthetic lethal strategies for the development of cancer therapeutics. Nat Rev Clin Oncol 22, 46–64 (2025). https://doi.org/10.1038/s41571-024-00966-z