（来源：老司机驾新车）

1、小核酸药物技术特点与递送系统对比

·siRNA与ASO技术差异：siRNA与ASO在技术特性上存在显著差异。半衰期方面，肝靶向的siRNA效果较好时可达半年，而ASO为几周到一个季度。敲低效率上，siRNA可达80%-90%，ASO仅30%-50%。作用位置方面，ASO在细胞核内，siRNA在细胞质中。结构与递送要求上，ASO单链可自主跨膜，对递送要求低；siRNA亲水，需借助递送系统，门槛较高。不过，Alnylam的GalNAc技术降低了siRNA行业门槛，推动了该领域研发。

·肝外递送技术对比：肝外递送技术主要分碳16、抗体、配体三类。碳16增加跨膜效率，无靶向能力，用于中枢神经疾病需脊髓给药。抗体递送靶向细胞膜受体，用于肌肉罕见病（如诺华收购的Alvion管线）及心脏慢性病。配体技术用多肽或小分子作配体，可靶向肺、心脏、肾、肠等脏器，如中国圣因生物的肾靶向平台与内森合作，肾被视为除肝外最大的慢性病治疗方向。

·AOC技术难点与应用方向：AOC（抗体递送）技术的核心难点是抗体开发难度高。应用方向优先选择肌肉罕见病领域，此前小核酸治疗该领域疾病的方向已被验证（如Cerepta临床三期用AAV递送虽因毒性致死亡，但方向可行），属于‘低垂果实’。而中枢神经系统（CNS）领域因靶点机制未明（如阿兹海默症涉及tau蛋白、淀粉样蛋白等），不确定性高，可能出现药物递送后抑制目标但病情未减轻、出现意外副作用或未达主要终点等风险，当前布局较少。

2、小核酸药物适应症拓展分析

·心血管领域现状与优势：国内小核酸药物目前以心脑血管领域为主，主要与国内投资环境相关。国内投资人较为保守，且行业存在部分不规范公司，因此倾向于要求企业先通过心血管等相对成熟的领域验证自身平台能力，如对现有递送结构、修饰方式进行调整优化，以此证明平台可靠性后，再获得进一步融资支持。在心血管领域，小核酸药物与小分子、多肽等药物存在差异化竞争：小分子药物成本低，但需每日或每周服用，且易产生耐药性；小核酸药物成本高，但给药周期长（半年一针），耐药性低，能稳定控制指标。针（更多实时纪要加微信：aileesir）对双靶或多靶开发策略，小核酸药物存在优劣势：优势在于可覆盖更多个体差异，提升治疗普适性；但风险在于副作用可能超线性叠加，需对靶点机制有深入研究以控制风险。此外，口服复方制剂通过抑制多个靶点，可提升医生处方的普适性，但小核酸双靶开发需在安全性上进行更严格考量。

·减重与CNS领域潜力：小核酸药物在减重领域展现出独特潜力，其作用机制与GLP斑马1类药物不同：GLP斑马1通过抑制食欲实现减重，停药后易反弹；小核酸药物则通过增加脂肪代谢，真正降低体内脂肪含量，可实现长效减重（半衰期超半年），且不影响进食快感。在CNS（中枢神经系统）领域，小核酸药物通过脊髓给药或抗体介导跨血脑屏障的方式推进研发。当前进展最快的为脊髓给药方式，部分药物针对β淀粉样蛋白、tau蛋白的管线已进入临床二期，部分跨国药企已参与合作。相较于小分子和抗体药物，小核酸药物直接抑制mRNA翻译，可将蛋白表达压至20%以下（抗体仅能降至70%-斑马80%），且半衰期长（半年以上），更适合慢性病长期治疗。技术难点包括：抗体跨血脑屏障需精妙设计；中枢神经细胞高度分化且物种保守性低（鼠、猴、人差异大），需筛选三者共同保守的mRNA序列。

·肿瘤领域前景与限制：小核酸药物在肿瘤治疗中具备一定优势，可特异性抑制原癌基因或针对特异性突变，但当前开发较少。主要原因包括：肿瘤赛道竞争激烈（小分子靶向药、ADC、CAR斑马T等已占据主流）；小核酸药物缺乏直接杀伤能力，仅能抑制肿瘤细胞增殖或转移，导致OS（总生存期）、PFS（无进展生存期）等临床终点数据表现不佳，验证周期长。不过，部分未满足需求的肿瘤领域（如胶质瘤，目前除质子刀外缺乏有效药物）可能成为潜在突破口，小核酸药物若能跨过血脑屏障靶向胶质瘤相关基因，或具备市场价值。

3、小核酸药物出海与专利问题

·专利限制与规避：小核酸药物出海的专利限制集中在修饰、序列和递送领域。递送技术上，GalNAc递送技术原专利仅保护基础结构和工艺，其他部分可复制，虽效率略低（如原100%的效果降至90%-95%）、成本略高，但整体差异不大。修饰技术方面，常用修饰类型有限，通过类似小分子靶向药的调整方式即可规避，此前类似修改方式已被认可。序列技术需绕过不同企业的修饰方式，不过因经验积累丰富，20个碱基的组合有较多可选序列，优化空间大。专利差异对药效影响可控，效率降低可通过增加10%剂量弥补（小核酸副作用低，安全性可接受），此类差异在临床试验中通常不构成显著影响。

·MNC收购逻辑与国内优势：MNC收购小核酸管线首要关注速度，医药行业先发优势显著，虽慢病领域先发优势有所减弱。其次是靶点偏好，诺华倾向直接购买管线，部分企业更偏好自主研发，自主研发受阻则可能收购平台或公司继续开发。在适应症选择上，MNC倾向收购成熟方向的管线（如已验证过的PCSK9概念，或已有头部企业商业化的管线）以降低风险；对于CNS等新兴领域，MNC更倾向美国管线，认为国内数据可信度不足（国内存在较多造假问题）。商业化市场方面，当前小核酸市场规模小于ADC和I/O市场（因市场接受度需时间积累），但被视为基因编辑技术普及前的最佳解决方案（可直接作用于基因，跳过传统针对蛋白的方式）。此外，MR技术因特异性较低、可同时针对多个基因（兼具抑制与激活功能），其广泛应用需进一步发展（需更深入了解基因表达）。

4、临床前数据与生产端分析

·临床前数据参考性：临床前数据对人体实验的参考性需结合靶点类型判断。成熟靶点（如PCSK9）在人体中的疗效已通过小分子药物等验证，小鼠或猴子的临床前数据对人体疗效参考性高，疗效基本可保证。全新靶点因人和动物（鼠/猴）负反馈调节机制有差异（尤其是中枢神经系统通路未完全明确），可能出现动物实验有效但人体实验因负反馈激活致药效低于预期的情况，此类数据风险较大。国内企业临床前数据显示，基因敲低效率通常可达80%甚至90%以上，技术接近天花板水平。但基因敲低效率与病症缓解程度无直接线性关系，敲低过深（如80%-90%）可能激活负反馈调节，影响效果。评估药物效果需关注病症实际缓解的表观数据，而非仅依赖敲低效率，一切以临床数据为准（如诺和诺德产品虽展示技术优势，但实际临床效果仍需验证）。

·生产端成本与上游变化：生产端成本中，核苷酸占比约40%-50%，是主要成本来源；Galenak等递送原料因需多步有机合成，成本差异较大；活化剂、化学溶剂、固相合成载体等其他原料成本相对较低。商业化小核酸药物毛利率约在90%-95%之间。上游领域，国内CDMO企业加速布局小核酸业务，如药明、凯莱英、康龙等企业相关业务占比持续提升，显示行业热度。但原料供应仍以传统化学合成为主，中间体储备虽增加，但因市场需求增长快于通量提升，原料成本未明显下降，甚至有小幅上涨。

Q&A

Q:斑马目前主流的小核酸药物siRNA与ASO在系统递送系统上的主要差异有哪些？

A:斑马siRNA与ASO在系统递送系统上存在以下差异：在半衰期方面，ASO半衰期为几周到一个季度，siRNA肝靶向递送可达半年；在抑制效率方面，ASO抑制效率为30%-50%，siRNA可达80%-90%。作用机制上，ASO在细胞核内发挥作用，siRNA在细胞质中更稳定。递送要求方面，ASO为单链可自行跨膜，递送要求较低；siRNA为双链且亲水，需依赖递送系统。自Alnylam开发GalNAc技术后，siRNA递送门槛降低，推动行业应用增多。

Q:斑马siRNA与ASO当前递送效率的水平如何？未来可从哪些方面提升递送效率？

A:斑马当前ASO主要采用非靶向递送方式，对靶向性要求较低；siRNA自Alnylam开发GalNAc肝靶向递送技术后，其他组织靶向递送进展较少，目前主要通过抗体偶联或配体定向实现其他器官靶向。提升递送效率主要依赖剂量调整，因siRNA抑制反应具有正反馈特性，少量递送即可实现高效抑制；此外，小核酸副作用较低，即使当前效率有限，通过优化递送方式仍可改善。

Q:斑马目前肝外主要递送技术的对比情况如何？

A:斑马肝外递送技术主要分为三个方向：一是ION的碳16技术，通过在亲水分子上添加脂质增加跨膜效率，无靶向能力，治疗中枢神经疾病时需通过颅内或脊髓注射强行跨过血脑屏障，跨膜效率较高；二是抗体技术，通过结合细胞膜受体递送，主要用于罕见病，其中Arrhythmia的抗体递送帕金森治疗项目已与诺华达成BD；三是配体技术，靶向肺、心脏、肾、肠等器官，如中国圣因的肾靶向平台，肾是肝外最大慢性病方向；中枢神经方向中，阿尔海德的帕金森治疗药物处于临床前阶段，项目风险大但价值高。

Q:斑马AOC技术目前的核心难点和壁垒是什么？为何AOC管线主要集中于罕见病与中枢神经系统领域？

A:斑马AOC技术的核心难点在于抗体开发难度较高。RVD早期选择罕见病方向，源于此前小核酸治疗肌肉罕见病时因递送系统缺陷，但治疗方向已被验证，因此以抗体递送作为已验证方向的低垂果实推进。中枢神经系统领域价值更高但不确定性较大，可能存在药物递送后虽抑制目标基因但未改善疾病症状的情况，因CNS疾病作用机制尚未完全明确。技术壁垒主要取决于LPC应用方向：肌肉方向因靶点已被验证，主要需确保抗体亲和力及成药性等关键指标达标；CNS领域风险较高，例如针对阿尔茨海默病tau蛋白或淀粉样蛋白等靶点的药物可能出现意外副作用或未达到主要临床终点。

Q:斑马国内药物在心血管领域相较于海外药物的主要优势有哪些？

A:斑马国内药物在心血管领域的优势主要体现在四方面：一是投资环境驱动，国内投资风格较保守且行业存在较多不规范企业，投资人倾向通过对现有成熟靶点进行修饰调整以验证平台能力，从而支持后续融资；二是BD策略优势，选择海外大公司未重点布局的小市场靶点，通过研发后BD给跨国药企补充产品线，具备潜力；三是人力成本优势，需大量人力的递送结构、修饰结构及序列筛选工作成本较低；四是CDMO合作模式优势，国内CDMO合作无（更多实时纪要加微信：aileesir）需大量设备投入，通过CDMO下单即可完成全流程，资产较轻。此外，国外MNC资金充裕且美元降息背景下可能倾向合作，但存在地缘政治风险。

Q:斑马在心血管领域，同靶点的小核酸药物与口服或多肽等其他药物类型竞争中，小核酸药物的核心优势是什么？

A:斑马小核酸药物与小分子药物相比，成本显著更高，但通过作用于基因发挥疗效，耐药性低且给药周期长，与需每日服用、易因蛋白作用产生耐药性的小分子药形成差异化竞争。其优势主要体现在耐药性和给药周期上；在血脂控制方面优势有限，但在高血压治疗中因需稳定控制血压，优势更为突出。

Q:斑马心脑血管领域企业推进口服连用或口服复方制剂开发策略下，小核酸药物相较于这些药物的优劣势是什么？小核酸是否必须进行双靶或多靶迭代？小核酸双靶或多靶开发存在哪些风险？

A:斑马小核酸药物优势体现在给药周期长、耐药性低，但成本显著高于小分子药物；劣势在于需长期监控副作用，且开发复杂度更高。小核酸并非必须进行双靶或多靶迭代，但双靶/多靶开发虽有优势，却比小分子复方制剂复杂得多。其风险主要表现为：单靶点抑制率可达80%-90%，同时压制两个靶点可能引发不可预见的副作用，需企业对靶点有深度研究；此外，小核酸作为同类最优药物，需大量靶点调研支撑，开发过程中需承担额外风险。口服复方制剂则通过同时抑制多个靶点覆盖患者差异化需求，成为医生首选治疗方案。

Q:斑马小核酸药物如何实现高效靶向脂肪组织？其相较于GLP-1等药物的主要优势有哪些？

A:斑马小核酸药物高效靶向脂肪组织需采用特定递送方法，因其本身为负电荷分子且脂肪细胞脂肪含量高，需通过此类方法实现靶向。其主要优势包括：半衰期长，无需每周注射或每日服药即可持续发挥减肥效果；与GLP-1类药物通过产生饱腹感减少进食不同，小核酸药物通过增加脂肪代谢降低体内脂肪含量，可实现短时间内光吃不胖的效果；针对内脏脂肪与四肢脂肪的差异，内脏脂肪代谢侧重胆固醇通路，四肢脂肪侧重纯脂肪消耗；此外，药物不产生饱腹感，无需控制饮食即可享受进食。

Q:斑马小核酸在中枢神经系统领域可发挥哪些优势？当前小核酸治疗CNS疾病的行业发展阶段如何？

A:斑马小核酸在CNS领域的核心优势体现在作用机制与效果上：相较于针对已表达蛋白的传统抗体及小分子药物，小核酸可直接阻断mRNA到蛋白的翻译过程，从源头抑制蛋白表达，作用更彻底；抗体因免疫原性限制无法大量使用，仅能将目标蛋白表达量降至70%-80%，而小核酸可将其降至20%以下甚至更低，且半衰期长，更适配CNS疾病的长期治疗需求。行业现状方面，当前主要采用脊髓给药方式，药物扩散至CNS细胞后压制目标蛋白，最快项目已进入临床二期；罗氏与UniQure、礼来与Alnylam等跨国药企的合作验证了其潜在有效性。此外，行业正探索结合抗体，但相关临床进展较慢，仍处于验证阶段。

Q:斑马小核酸治疗肿瘤的前景如何？其优劣势体现在哪些方面？

A:斑马小核酸治疗肿瘤的优势在于可特异性抑制原癌基因及针对特异性突变，靶向性强。但当前行业布局较少，主要原因包括：一是肿瘤赛道竞争激烈，而其他领域竞争较少，企业更倾向选择竞争小的赛道；二是小核酸药物天然缺乏杀伤能力，仅能抑制细胞增殖或转移，导致OS、PFS等临床指标表现不佳，需长期观察终点，开发风险较高。尽管如此，部分方向仍具潜力，例如针对胶质瘤，若小核酸药物能突破血脑屏障靶向治疗，市场价值可观。未来若肿瘤赛道竞争加剧，可能会像ADC药物一样转向布局该领域。

Q:斑马国内企业小核酸药物出海是否面临专利限制？当前主要涉及GalNAc的专利是否存在较大限制？除GalNAc外，还有哪些方面可能存在专利限制？

A:斑马小核酸药物出海的专利限制主要涉及修饰、序列和递送三个方面。在递送领域，若仅采用GalNAc递送技术，因Inm公司早期专利保护范围较窄，其他部分可借鉴但可能存在效率略低、成本略高的问题；在修饰领域，主流修饰类型有限，通过调整修饰方式可规避专利；在序列领域，需绕过不同公司的修饰方式，但可选序列组合较多，通过优化筛选可满足需求。整体来看，通过专业团队优化，专利限制问题可通过调整工艺、修饰方式或筛选序列等手段解决，即使部分技术效率较原研低，也可通过增加给药量弥补，实际影响有限。

Q:斑马目前斑马MNC斑马购买小核酸管线的主要逻辑与战略是什么？国内企业在出海时，于速度、靶点选择、适应症布局等方面的优势体现在哪些方面？

A:斑马MNC斑马购买小核酸管线的核心逻辑中，速度是首要考量因素，其次是不同企业的偏好差异。在适应症选择上，MNC斑马倾向购买成熟方向以降低风险；对于斑马CNS斑马等发展中的领域，MNC斑马更倾向选择美国企业而非国内企业，主要因国内数据可信度不足且存在造假问题。国内企业出海优势方面，速度仍是关键；商业化层面，小核酸市场目前规模小于斑马ADC斑马和斑马I/O斑马市场，需进一步开发，其作为基因编辑前最直接改变基因表达的技术具有潜力，但斑马MII斑马技术因需深入基因表达认知、特异性低等问题，尚未广泛应用。

Q:斑马目前主要观察到的小鼠或猴子临床前数据对未来人体实验的可参考性如何？

A:斑马临床前数据的可参考性主要取决于靶点类型。对于如PCC等已验证靶点，药物在药代动力学和药效学上若能有效控制，其在人体中的疗效可保证，关键指标基本确定；对于全新靶点，由于人与猴、小鼠的最大差异在于人体存在复杂的负反馈调节机制，且许多通路尚未完全明确，可能出现药物在小鼠、猴子中有效但在人体中因负反馈作用导致药效不及预期，或种间差异超出预期的情况，此类数据风险较高。

Q:斑马国内企业临床前数据中靶基因敲低水平普遍可达80%甚至90%以上，是否意味着基因敲低技术在该层面已接近天花板？该技术水平与未来临床病症缓解程度之间存在何种关系？

A:斑马基因敲低技术在靶基因敲低效率层面已接近天花板，不同基因的敲除效率存在局部差异，临床前数据展示的多为较好结果。但病症缓解程度与基因敲低水平并非线性相关，需重点关注表观病症减轻程度。基因敲低效率虽易达天花板，但过度敲低可能激活负反馈调节，而敲低70%时负反馈可能未激活。最终需以临床数据为准，技术优势需通过临床验证对患者的实际疗效及对临床数据的提升作用。

Q:斑马小核酸生产涉及的主要原料有哪些？各原料在成本中的占比情况如何？

A:斑马小核酸生产的主要原料包括四种核苷酸及不同修饰，其中具体修饰类型差异会导致成本计算复杂。目前占比最高的原料为几种核苷酸，其成本占比约40%-50%。由于小核酸领域商业化规模较小、参与企业较少，未来随着生产规模化扩大，成本有望进一步降低。

Q:斑马除亚林外，其他使用的材料的成本情况如何？

A:斑马除亚林外，其他材料整体成本相对较低，单品成本占比约40%或更高；修饰材料用量较少，仅需少量使用；地动原料成本较高，因其需多步有机合成，且具体成本因工艺和设计方案差异较大。

Q:斑马现在已经商业化的小核酸药物品种的毛利率估计为多少？

A:斑马对于已商业化的小核酸药物品种，化学相关成本占比极低，毛利率估计约为95%，未达99%。

Q:斑马如何从技术角度看待小核酸长期mRNA表达的长期安全性？

A:斑马长期安全性主要取决于靶点类型。通用靶点在小分子药物中已长期使用，未观察到显著副作用；过度抑制可能引发副反馈激活的小问题，需重点关注。全新靶点的安全性存在不可控风险。诺华等企业在大规模慢病临床中的样本采集和安全性评估已较为充分。

Q:斑马国内小核酸上游行业自去年至今年是否出现较大变化，其中更核心的部分是什么？

A:斑马国内小核酸上游行业呈现显著热度，耀明、金岁月、凯莱英等企业小核酸业务营收占比持续提升。供应端仍（更多实时纪要加微信：aileesir）以传统合成方式为主，但企业通过储备更多中间体降低联盟内成本。国内具备小核酸相关能力的企业较少，主要包括和泉、金穗、凯因、康龙等，且随着药明等头部企业布局，其他企业跟进速度加快。成本方面，原料价格因市场需求增长而略有上涨，企业通量提升速度未匹配需求增长，尚未出现规模效应带来的成本显著降低。